一文背诵 黑色素瘤的（新）辅助治疗

西班牙医学稽核分析所的 van Zeijl 早先对脑瘤的（从新）特别设计用药开展了控制系统综述，篇文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其发病赴援仍逐年放缓，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年准确赴援并列 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年准确赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，移植手术仍是用药的基石，但无论如何加以改进术式，显然选用移植手术都根本无法进一步减低准确赴援，必须借助特别设计用药策略。

控制系统靶向用药和免疫控制系统疗法已被证实必要，学术界检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除术脑瘤的方面 II/III 期动物模型，以审计（从新）特别设计用药对颇一般而言脑瘤的。

特别设计用药

特别设计用药的动物模型主要集之中在转移呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分动物模型针对颇一般而言 II 期患儿或 IV 期患儿。用药方式都有化疗、免疫控制系统用药、特异性、疫苗接种、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 显现出来异常剂（详见所示 1）。

所示 1 脑瘤控制系统用药的发展

1． 化疗

尽管之中间体赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是颇高血压脑瘤的标准用药方案，之中位生存环境为 5.6～11 月初。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 免疫控制系统用药

免疫控制系统疗法是通过作主要用途患儿免疫控制系统控制系统、增强免疫控制系统此番来对效肝癌，运主要用途发展前景良好。由于脑瘤是免疫控制系统原性不下于的肝癌之一，近数十年该领域分析普遍， 1995 年特异性 a（IFNa）被准许主要用途特别设计用药，2011 年开始免疫控制系统检查点显现出来异常剂逐渐兴起，这些免疫控制系统疗法有不够颇高的之中间体赴援、不够长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 特异性

IFNa 用药之中期脑瘤的效果未能获取证实，FDA 准许 IFNa 主要用途特别设计用药是基于 1995 美国东南部协作组的一项随机对应 次测试（RCT），该次测试标示出颇高静脉注射 IFNa 并不需要加长无复遭遇存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对较小（n = 280）且分析标示出药物致癌很强。不久的 RCTs 和其他分析都未能证实 IFNa 能加长远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该药物存有争议的另一个情况就是其远比严重的致癌抑制作用远比严重降低了患儿的生存环境质量。未来分析应致力于辨识给与于 IFN 用药的亚组人群，以不必要无获益人群做不必要的用药。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）其实能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已完毕的颇一般而言脑瘤特别设计用药的 III 期动物模型

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b对应仔细观察性分析往南OS, RFS, QoL, 致癌正常人R完毕整整20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单效

对应1年颇高静脉注射重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌

正常人

C

完毕整整

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单效

对应

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

正常人

F

完毕整整

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单效

对应

1 年颇高静脉注射重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

正常人

R

完毕整整

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母单效

对应

治疗法

往南

OS, RFS

正常人

R

完毕整整

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单效和治疗法转换纳武单效

对应

1 年纳武单效和治疗法转换伊匹单效

往南

OS, RFS

正常人

C

完毕整整

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

对应

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 可靠度

正常人

C

完毕整整

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年达纳沙尼或曲美替尼

对应

治疗法

往南

OS, RFS, 可靠度

正常人

C

完毕整整

2018

一栏

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-特异性，

OS-总生存环境，RFS-无复遭遇存，QoL-生存环境用药

2) 疫苗接种

脑瘤疫苗接种可正向一般来说的免疫控制系统之中间体以阻止转移。脑瘤细胞可能会表达多种完全相同的方面肝细胞可能会，最难得的疫苗接种是能包含所有方面肝细胞可能会均需肝细胞可能会递呈细胞可能会（APC）辨识并正向确实的免疫控制系统此番。早期肝细胞可能会异质性和正向的免疫控制系统显现出来异常相对占优势，此时疫苗接种也许不够好地展现出抑制作用。

借助于增生细胞可能会导致的疫苗接种是值得注意的个体化用药，但制备这些疫苗接种耗时内都，这给同种都是疫苗接种的运主要用途遗失了空间内。既往动物模型标示显现出来在的同种都是疫苗接种的欠佳，有些甚至也许有害，而增生疫苗接种发展前景良好，2014 年 Wilgenhof 等借助于增生树突状细胞可能会（DC）用药 III/IV 期术后患儿，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 患儿无病生存环境且将近 50% 的患儿生存环境。

3) 效 CTLA-4 效体

细胞可能会致癌 T 细胞可能会方面肝细胞可能会 4（CTLA-4）是免疫控制系统检查点肽显现出来异常剂，CTLA-4 相结合 APC 能显现出来异常 T 细胞可能会动态，进而弱化患儿自身的免疫控制系统之中间体。伊匹单效可以阻断 CTLA-4 抑制作用，推动 T 细胞可能会再生和抑制。医学主治医师需要警惕伊匹单效的副抑制作用，最常见的不良之中间体都有病症、结肠炎、内分泌控制系统副之中间体（如脑下垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹单效明显减低 III-IV 期患儿之中位 OS，28.5% 的患儿病因获取了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹单效主要用途 III 和 IV 期必切除术脑瘤患儿的用药。现在有数项动物模型仍在开展，以分析完全相同静脉注射伊匹单效针对完全相同仍须患儿的。

4) 效 PD-1 效体

简而言之死亡抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞可能会表面的 T 细胞可能会共显现出来异常肽。正常人组织之中 PD-1 与其基团 PD-L1 相结合后并不需要显现出来异常过分的免疫控制系统此番，保持稳定免疫控制系统耐受。脑瘤细胞可能会表达 PD-L1 并不需要显现出来异常 T 细胞可能会再生和抑制，效 PD-1 效体并不需要阻断这一抑制作用。

相远比伊匹单效，效 PD-1 效体的副抑制作用较少遭遇但致癌远比，主要的副抑制作用都有病症、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病因、肾炎、肾动态减退以及过敏性、瘙痒症等皮肤致癌之中间体。

2015 年 EMA 准许效 PD-1 效体纳武单效和帕母单效主要用途用药必切除术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，月初 FDA 准许共同运主要用途纳武单效和伊匹单效用药之中期脑瘤。分析证实纳武单效明显减低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项方面动物模型远比效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体主要用途可切除术之中期脑瘤患儿的，现在次测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 显现出来异常剂

约 50% 的脑瘤患儿存有 BRAF 特异性，特异性与日照有关。作主要用途的苏氨酸激酶 BRAF 通过作主要用途丝裂原再生酪氨酸（MAPK）路中在细胞可能会抑制之中展现出重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 路中河段的酪氨酸激酶。

分析标示出 BRAF 显现出来异常剂威罗菲尼和达纳沙尼并不需要显现出来异常 III-IV 期 BRAF 特异性的患儿导致抗拒的此番，但 6～8 月初后患儿可能会显现出来MRSA和病因进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再作主要用途或 MEK 特异性（详见所示 2）。

共同运主要用途 BRAF 显现出来异常剂和 MEK 显现出来异常剂并不需要加长 PFS 和 OS，减低之中间体赴援。常见的药物副之中间体都有结核、失眠、外阴、恶心和病症，BRAF 显现出来异常剂还能显现出来异常肤损害，如过敏性、；也、过分角化，甚至皮肤。

所示 2 BRAF 显现出来异常剂遭遇MRSA的基本原理

从新特别设计用药

从新特别设计用药不仅能改善实体的预后，还能减低移植手术切除术赴援和局部控制赴援，其并不需要通过监测之中间体和术后病理开展审计，对从新特别设计用药不此番的患儿可以改用不够合适的管控。颇一般而言脑瘤的从新特别设计用药还处在早期阶段，以免疫控制系统用药有别于，都有特异性、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 显现出来异常剂、T-VEC，方面动物模型仍在开展之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许主要用途用药之中期脑瘤。T-VEC 并不需要在细胞可能会之中脱氧核糖核酸并刺激这些细胞可能会导致粒细胞可能会-细胞因子可能会遗迹刺激因子（GM-CSF），当这些细胞可能会裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（从新）特别设计用药在之中期脑瘤的良好引起了普遍的关切，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于始自次测试仔细观察到的不良事件真相远比严重影响患儿日常生活质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的审计。

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编辑： 汪宇慧